2023年3月20日，北京大學鄧宏魁研究組在國際學術期刊Cell Stem Cell發表了題為“Highly efficient and rapid generation of human pluripotent stem cells by chemical reprogramming”的研究論文。該研究建立了新的化學重編程體系，更加快速和高效地将人成體細胞誘導為多潛能幹細胞。

多潛能幹細胞具有無限自我更新和分化成生物體所有功能細胞類型的能力，這些神奇的特質使其在細胞治療、藥物篩選和疾病模型等領域具有廣泛的應用價值，是再生醫學領域最為關鍵的“種子細胞”。如何在體外誘導獲得多潛能幹細胞一直是生命科學領域的關鍵科學問題。2013年，鄧宏魁研究組在Science雜志發表了一項原創性的成果，即不依賴卵母細胞和轉錄因子等細胞内源物質，僅使用外源性化學小分子就可以逆轉細胞命運，将小鼠體細胞重編程為多潛能幹細胞（chemically induced pluripotent stem cells, CiPS細胞），開辟了一條全新的體細胞重編程的路徑。2022年，鄧宏魁研究組取得了新的突破，成功地實現了利用化學小分子将人成體細胞誘導為多潛能幹細胞(人CiPS細胞)（Nature，2022）。

生命的本質是化學過程，通過化學小分子調控細胞命運，理論上是最有效的方式。化學重編程與傳統重編程技術存在本質區别：傳統轉基因重編程技術如誘導多潛能幹細胞技術（iPS技術），是通過細胞内源轉錄因子的過表達，驅動細胞命運發生直接轉變，其誘導過程難以控制；而化學重編程是利用外源的化學小分子模拟外界信号刺激，驅動細胞命運以分階段的方式發生轉變。因此，該方法可控性強，有望實現精準調控細胞命運、逆轉細胞身份和功能狀态，使逆向發育成為可能。

在這次刊登的最新研究成果中，鄧宏魁研究組建立了一套更加快速、高效和穩定的人體細胞化學重編程方法。研究人員發現了新的化學小分子組合，大幅加快了重編程進程，誘導周期由原來的50天縮短到30天以内，最短16天即可完成誘導。與此同時，誘導效率大幅提升，最高可達31%。新體系在不同遺傳背景、不同年齡的17名個體來源的體細胞上進行了測試，均可實現高效誘導，加速了人CiPS細胞在細胞治療、藥物篩選和疾病模型等方面廣泛應用的步伐 。

根據鄧宏魁研究組先前報道，原有體系在誘導人CiPS細胞的過程中先後經曆了類上皮細胞階段、可塑性中間态細胞階段、類胚外内胚層細胞（XEN-like）階段，最終建立了多潛能幹細胞（Nature，2022）。本研究發現了新體系更加快速和高效的分子機制：可塑性中間态細胞在增殖能力和氧化磷酸化代謝活性方面顯著增強，不再經曆XEN-like階段，多能性基因激活更加快速，分子路徑更加直接。特别重要的是，傳統iPS重編程依賴逐步增強的糖酵解代謝過程，而化學重編程最為關鍵的階段——可塑性中間狀态的産生則依賴氧化磷酸化，并不依賴糖酵解代謝。這一發現，揭示了特定的能量代謝途徑對不同細胞命運轉變過程的重要性，為從能量代謝的角度理解細胞命運調控的機制提供了新的視角。

建立更加快速和高效的人體細胞化學重編程體系

本研究建立的新誘導方案不僅快速、高效和穩定，更重要的是，該方案成分明确（chemically defined），不依賴血清（xeno-free），不依賴于飼養層細胞（feeder-free），這些屬性更好地滿足了臨床應用的需求，為建立符合臨床應用标準的人CiPS細胞系奠定了基礎，使其向臨床應用邁進了關鍵一步。與轉基因過表達轉錄因子相比，化學小分子具有不整合基因組，作用可逆，操作簡單等優勢，因此CiPS技術更加安全、簡單且易于标準化，具有廣闊的臨床應用前景。目前，鄧宏魁研究組已利用人CiPS細胞高效制備了胰島細胞，并在大動物模型上驗證了其治療糖尿病的安全性和有效性，凸顯了人CiPS細胞作為“種子細胞”治療重大疾病的臨床應用價值（Nature Medicine 2022；Nature Metabolism, 2023）。

北京大學鄧宏魁教授和王金琳博士是這一研究成果的共同通訊作者。北京大學劉楊世嘉，王冠，王楊璐，何煥景，呂钰麟為該研究成果的主要作者。北京大學李程教授為該研究的生物信息分析提供了指導。本工作獲得了國家自然科學基金基礎科學中心項目、國家重點研發計劃項目和北大-清華生命科學聯合中心等支持。

原文鍊接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1934590923000693