傳統代謝理論将乳酸視為代謝廢物，但近年研究改變了這一認知——乳酸不僅是重要的代謝中間體和能量來源，更被發現具有廣泛的信号調控功能^[1-2]。乳酸通過在不同器官、細胞乃至亞細胞結構間的動态穿梭^[3]，構建起多維代謝交互網絡。2019年，張迪/趙英明等人首次在《自然》雜志上報道了乳酸衍生的蛋白質乳酰化（lactylation）^[4]，這一發現标志着乳酸生物學研究邁入新紀元。作為進化保守的新型翻譯後修飾，乳酰化通過動态調控蛋白質活性，廣泛參與并精确調控細胞多種重要生命活動，其機制研究已成為代謝與表觀遺傳交叉領域的前沿熱點。目前，該方向正從分子機制解析向生理病理功能探索快速推進，展現出巨大的基礎研究與轉化醫學價值。

2025年4月，beat365官方网站、北大-清華生命科學聯合中心張迪研究員受邀在Nature Metabolism 發表了題為The emerging role of protein L-lactylation in metabolic regulation and cell signalling的觀點文章。該文章系統性地介紹了蛋白質L-乳酰化修飾在調控細胞代謝和信号傳導中的廣泛功能，并在生理和病理過程中發揮關鍵作用，強調了L-乳酰化作為治療靶點的潛力。同時，文章對于乳酰化領域目前尚未解決的問題進行了前瞻性展望。

在本文章中，張迪團隊系統梳理了乳酰化修飾的核心生化特征，從化學結構解析、同分異構體多樣性到特異性底物圖譜，并着重強調了其動态調控網絡。文章以L-乳酰化（全文簡稱乳酰化）為主體，首先闡述了其經典的翻譯後修飾調控體系：“writer”包含利用乳酰輔酶 A 的酰基轉移酶和利用乳酸和 ATP 将乳酰基團轉移到賴氨酸殘基上的丙氨酰-tRNA 合成酶 (AARS)；“eraser”以賴氨酸脫乙酰酶 (KDAC)家族成員為主；“reader” 研究雖處于探索階段，但已證實TRIM33溴結構域具有特異性識别功能。值得關注的是，乳酸作為代謝物的雙重特性，使得代謝網絡可通過調節乳酸水平動态控制乳酰化。同時，丙酮酸代謝通量的重分配則通過底物競争機制，驅動乳酰化與乙酰化的動态交互（圖1）。

圖1: 蛋白質乳酰化的生物學過程。（a）蛋白質乳酰化的酶學調控方式。（b）蛋白質乳酰化與乙酰化之間的串擾

随後，文章概括了乳酰化對細胞功能的多元化調控。在基因表達方面，組蛋白乳酰化通過誘導染色質開放構象轉變，提高靶基因啟動子的可及性，驅動相關基因轉錄激活。同時，非組蛋白NBS1、MRE11、XRCC1等的乳酰化促進DNA損傷修複，為腫瘤細胞利用糖酵解亢進誘導的高乳酰化水平增強化療抗性提供了分子基礎（圖2）。

圖2:蛋白質乳酰化對DNA損傷修複的調控

此外，在代謝穩态調節方面，乳酰化修飾作為細胞感知乳酸波動的動态傳感器，調控諸如ALDOA、PDHA1、CPT2等關鍵代謝酶活性，促進代謝與乳酰化之間的反饋調節回路的形成。乳酰化還通過改變蛋白的穩定性、定位及蛋白之間的相互作用，調控各種信号通路，影響細胞增殖、自噬和免疫反應等過程。這種從基因表達到信号通路的多層次動态調控特征，充分展現了乳酰化的功能可塑性，其在促進腫瘤進展、促進代謝适應和調節免疫反應方面的功能凸顯了其在不同病理情況下的治療潛力（圖3）。

圖3: 蛋白質乳酰化對免疫、自噬、增殖等信号通路的調控

進一步，文章探讨了體内乳酸水平波動引起的乳酰化變化在生理病理過程中的功能。在發育與細胞命運決定中，高糖酵解^[5-6]驅動的乳酰化不僅促進胚胎幹細胞向胚外内胚層幹細胞的分化，還在體細胞重編程早期調節間充質-上皮轉化。此外，發育過程中，乳酰化将代謝狀态與發育過程中基因調控網絡的激活相關聯，介導植入前階段的合子基因激活、植入後神經嵴發育等，突顯了乳酰化在協調胚胎發育過程中的重要性。在心血管系統中，乳酰化修飾展現出獨特的病理調控複雜性。心力衰竭使得心髒能量消耗來源向乳酸轉變^[7]，乳酸消耗與外流的增加，降低了心肌細胞中α-MHC K1897乳酰化，破壞了與Titin蛋白的相互作用，加劇心力衰竭過程。而在心肌梗死後，高乳酸水平促進内皮細胞中相關轉錄因子Snail的核易位并激活内皮細胞向間質轉化，促進心髒纖維化和心力衰竭（圖4）。

圖4: 心血管疾病中的蛋白質乳酰化。（a）乳酸累積促進内皮細胞Snail1乳酰化及核易位，導緻心髒纖維化和心力衰竭。（b）乳酸消耗與外流降低了心肌細胞中α-MHC乳酰化，加劇心力衰竭

腫瘤微環境中乳酸的異常積累是Warburg效應與缺氧微環境協同作用的代謝重編程特征 ^[1]，由此誘導形成的乳酰化從多維度，如腫瘤細胞增殖（eEF1A2 K408乳酰化促進翻譯延長和蛋白質合成）、轉移（組蛋白乳酰化上調CXCL1和 CXCL5表達）及耐藥性（組蛋白乳酰化驅動 ATP 結合盒轉運蛋白表達），促進腫瘤的發生發展。值得注意的是，乳酰化同時重塑腫瘤免疫微環境。腫瘤微環境中的免疫細胞可感知乳酸，并誘導細胞内乳酰化，影響免疫功能。例如，乳酰化可提高細胞毒性T細胞對凋亡的敏感性，同時增強調節性T細胞、腫瘤相關巨噬細胞及單核髓性來源抑制細胞的免疫抑制功能。這些作用共同推動腫瘤進展并降低治療敏感性（圖5）。

圖5: 腫瘤中的蛋白質乳酰化。在腫瘤細胞中，乳酰化促進腫瘤的增殖、轉移與耐藥性。在腫瘤微環境中，乳酰化促進免疫抑制

此外，高乳酸水平也是炎症微環境的特征^[8]。在感染引起的全身炎症反應膿毒症中，乳酸介導的乳酰化升高不僅加劇膿毒症症狀，還能直接介導膿毒症相關急性肺損傷和腎損傷。同時，乳酰化通過介導線粒體滞留、維持IFN-I反應、促進T_H17分化等過程，在系統性紅斑狼瘡和自身免疫性葡萄膜炎等自身免疫性疾病的緻病機制中發揮重要作用。

最後，文章深入讨論了當前乳酰化研究領域亟待解決的關鍵科學問題。首先，乳酰-CoA作為乳酰化的輔助底物，其生物合成途徑及除乳酰化外的其他生物學功能仍需系統闡明。其次，組蛋白作為多拷貝基因，其難以突變的特性，為直接确定乳酰化在體内的功能帶來了技術挑戰。盡管乳酰化的功能研究目前尚在起步階段，但是動物模型實驗已經證明了抑制乳酰化具有較高的治療潛力，與傳統的乳酸及其代謝酶抑制劑相比，乳酰化具有更高的靶向特異性，通過特異性調控其修飾酶、底物或識别蛋白，可有效克服非特異性抑制帶來的治療局限性。乳酰化展現出獨特的靶向治療應用前景。

beat365官方网站、北大-清華生命科學聯合中心張迪研究員為本論文通訊作者，beat365官方网站2022級博士生任浩雯、beat365官方网站2022屆本科生唐宇巍共同完成了本工作。此綜述相關研究得到國家自然科學基金，北大-清華生命科學聯合中心，以及基因功能研究與操控全國重點實驗室的大力支持。

張迪實驗室緻力于代謝适應與調控的分子機制，以及在健康和疾病中的作用。我們通過運用經典的生化、細胞和分子生物學技術，并結合最新的多組學分析方法，在國際上首次報道了多種由細胞代謝物驅動的新型蛋白質修飾，包括賴氨酸乳酰化（由乳酸介導）和賴氨酸β-羟基丁酰化（由酮體介導）等。實驗室網址：/homes/Index/news_cont_jl/16/38.html，并長期招聘對該方向感興趣的博士後和研究生。

原文鍊接：https://www.nature.com/articles/s42255-025-01259-0

參考文獻

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