組蛋白乳酸化修飾（Histone Lactylation）作為一種重要的表觀遺傳調控機制，通過整合代謝與表觀遺傳信号網絡，在基因表達調控及細胞命運決定中發揮關鍵作用。既往研究表明，該修飾廣泛參與免疫調節、腫瘤發生、代謝重編程及胚胎發育等生物學過程，但其在細胞衰老及組織功能衰退中的分子機制尚不明确。解析組蛋白乳酸化修飾與衰老進程的關聯，不僅有助于闡明衰老的分子基礎，更為開發靶向衰老及相關退行性疾病的幹預策略提供新思路。

2025年5月20日，beat365官方网站陶偉課題組與中國科學技術大學生命科學與醫學部謝文兵課題組合作，在Advanced Science發表題為“Histone Lactylation Antagonizes Senescence and Skeletal Muscle Aging by Modulating Aging-Related Pathways”的研究論文。該研究系統揭示了組蛋白乳酸化修飾在延緩細胞衰老及骨骼肌衰老中的核心作用，首次提出該修飾可作為新型衰老生物标志物，并從代謝-表觀遺傳互作的角度為衰老幹預策略提供了理論依據。

研究團隊發現，衰老細胞及老年小鼠骨骼肌中組蛋白乳酸化修飾水平顯著降低，且乳酰輔酶A含量同步下降。通過激活缺氧誘導的糖酵解途徑可有效恢複修飾水平并延緩衰老表型；而糖酵解抑制劑2-DG則進一步抑制修飾水平并加速衰老進程，證實糖酵解-乳酸代謝軸通過動态調控組蛋白乳酸化修飾參與衰老進程。基于CUT&Tag與RNA-seq的整合分析顯示，組蛋白乳酸化修飾在啟動子區域的富集對維持細胞周期調控及DNA修複相關基因的表達至關重要，其缺失直接導緻細胞衰老相關通路的異常激活。進一步實驗表明，抑制組蛋白乳酸化修飾的關鍵調控因子（如p300乙酰轉移酶和HDAC1去乙酰化酶）可顯著降低修飾水平，從而加速細胞衰老。

骨骼肌作為高代謝活性組織，其衰老伴随乳酸生成能力下降及功能衰退。本研究發現老年骨骼肌中糖酵解活性降低與組蛋白乳酸化修飾水平減少呈顯著正相關。靶向抑制組蛋白乳酸化修飾酶的活性可下調DNA修複及蛋白質穩态相關通路，加速肌肉衰老；而運動幹預通過增強糖酵解活性來提升組蛋白乳酸化修飾水平，進而逆轉衰老過程中下調的DNA修複和蛋白質穩态相關通路，維持骨骼肌功能。這一發現首次揭示了運動通過代謝-表觀遺傳耦合機制延緩骨骼肌衰老的分子基礎。

圖1.組蛋白乳酸化修飾通過調控衰老相關通路延緩細胞衰老及骨骼肌老化

本研究系統闡明了組蛋白乳酸化修飾在細胞及組織衰老中的動态調控網絡，首次揭示運動幹預通過重塑代謝-表觀遺傳平衡改善衰老表型的作用機制，為開發基于表觀遺傳調控的精準抗衰老策略提供了重要理論支撐。

beat365官方网站陶偉教授、張麗君副教授與中國科學技術大學生命科學與醫學部謝文兵教授為本文共同通訊作者。北京大學2022級博士研究生孟繁舉、何佳諾，已畢業博士張學斌及2020級博士研究生呂汶聰為共同第一作者，實驗室中的其他成員也為本研究做出了重要貢獻。感謝國家重點研發計劃、教育部細胞增殖與分化重點實驗室、膜生物學全國重點實驗室的支持與幫助。

原文鍊接：https://doi.org/10.1002/advs.202412747