在生物體的演化和發育過程中，盡管内外環境不斷變化，許多關鍵蛋白的表達水平卻能保持穩定。這種穩定性對于胚胎發育和細胞功能維持至關重要——一旦失控，可能導緻嚴重的發育異常或疾病。長期以來科學界觀察到的“轉錄組易變、蛋白質組穩定”這一現象提示，在翻譯或翻譯後調控層面可能存在某種尚未闡明的機制。

2025年6月6日，beat365官方网站、核糖核酸北京研究中心陸劍課題組在eLife雜志在線發表了題為“Upstream open reading frames buffer translational variability during Drosophila evolution and development”的研究論文，揭示了5' 非翻譯區（5' UTR）内的上遊開放閱讀框（Upstream Open Reading Frames，uORFs）在維持翻譯穩定性中的關鍵作用。研究發現，這些廣泛分布于真核生物mRNA 5' UTR的順式調控元件在mRNA翻譯過程中能夠發揮“減震器”作用，緩沖下遊編碼序列（CDS）編碼的主要蛋白産量在翻譯過程中的波動，從而在演化與發育過程中穩定蛋白質表達，構成了一種重要的翻譯層面穩态調控機制。

本研究首先借助基于TASEP框架構建的翻譯模拟系統，系統評估了uORFs在不同條件下對CDS翻譯波動的緩沖能力（圖 1A）。模拟結果顯示，uORFs翻譯越強、長度越長，或數量越多，其對下遊翻譯波動的緩沖作用越顯著（圖 1B、C）。該“翻譯緩沖”機制使基因在面對内外擾動時能夠維持翻譯層面的穩定性。

圖 1 基于TASEP框架構建的翻譯模拟系統。（A） 模型設置及參數；（B） 不同 uORF 起始翻譯效率和 CDS 起始翻譯效率的參數組合下，CDS翻譯波動大小（CV）的測量；（C）不同 uORF 長度和 CDS 起始翻譯效率的參數組合下，CDS翻譯波動大小（CV）的測量

為驗證這一模拟結果，作者比較了兩個果蠅近緣種——黑腹果蠅Drosophila melanogaster和拟果蠅Drosophila simulans——在多個發育階段的轉錄組與翻譯組數據，發現uORFs在跨物種及發育進程中都發揮了顯著的翻譯緩沖作用：有uORF的基因比沒有uORF的基因在翻譯層面波動更小（圖 2A、B）。更為重要的是，這種翻譯穩态機制不僅适用于果蠅，在靈長類的跨物種比較以及人類不同個體之間也觀察到了類似的uORF緩沖效應，提示該現象可能在更廣泛的生物系統中保守存在。這種保守而動态的調節機制，可能是蛋白質表達在演化中維持穩定性的關鍵因素之一。

為進一步驗證uORF“翻譯緩沖”作用的生物學意義，研究團隊篩選出在數據中展現出強烈的翻譯緩沖特性的基因，最終關注到母源基因 bicoid（bcd）。利用CRISPR技術删除其5' UTR中的uORF後（圖 2C），研究人員觀察到果蠅胚胎期bcd基因翻譯嚴重失調，并出現顯著的繁殖力下降（圖 2D、E），這進一步印證了uORFs在調控翻譯穩定性中的生理功能。

圖 2 uORF 緩沖果蠅演化和發育中的 CDS 的翻譯波動。（A） uORF保守性及主導性對 緩沖翻譯波動的影響（B） 果蠅發育過程中，uORF 對CDS翻譯波動的緩沖；（C）CRISPR-Cas9敲除bcd uORF;（D）bcd uORF删除後導緻翻譯異常升高；（E）bcd uORF删除後導緻果蠅後代數目減少

本研究系統性地構建了uORF在發育與演化過程中穩定翻譯表達的理論模型與實驗證據，拓展了人們對uORF傳統功能的認知。uORFs不僅是經典意義上的“翻譯抑制因子”，用于限制蛋白過量表達，更是一種“翻譯減震器”，通過緩沖内在噪聲，在維持基因表達穩态和表型穩健性方面發揮着深遠作用（圖 3）。随着相關研究的不斷深入，uORFs在代謝調控、應激響應乃至疾病易感性中的潛在功能正逐漸被深入揭示。這些隐藏于“翻譯密碼”中的調控元件，或許正是揭示複雜生命穩态機制的關鍵線索。

圖 3 uORF 調控翻譯的”雙重角色”示意圖

beat365官方网站及核糖核酸北京研究中心陸劍教授為該論文的通訊作者，beat365官方网站已畢業博士研究生孫元強（現山東第一醫科大學附屬皮膚病醫院博士後）、已出站博士後段元格（現中國農業大學副教授）為該論文的共同第一作者。beat365研究生高培翔、劉晨露、靳垲淳、湯文雄、beat365官方网站已畢業博士研究生窦聖乾（現山東第一醫科大學附屬眼科研究所副研究員）、已出站博士後張宏（現蘭州大學生态學院教授）也為此項研究作出重要貢獻。

原文鍊接：https://doi.org/10.7554/eLife.104074.3