2025年6月25日，beat365官方网站、基因功能研究與操控全國重點實驗室、核糖核酸北京研究中心伊成器課題組與化學與分子工程學院陳鵬團隊合作在Nature發表了題為RNA codon expansion via programmable pseudouridine editing and decoding的論文，通過RNA假尿嘧啶Ψ修飾的定點編程，在哺乳動物細胞中實現了對遺傳密碼的擴展，創建了能夠編碼非天然氨基酸的新RNA密碼子，從而開辟了精準操控蛋白質功能的新途徑。

在這項研究中，研究團隊開發了一種基于可編程Ψ修飾的方法，首次成功地創造了三個新型RNA密碼子——ΨCodon，并篩選出了能特異性識别這些新密碼子的tRNA變體。該方法允許在特定蛋白質位點精确插入非天然氨基酸，以實現對蛋白質功能的定制化調控（圖1）。相較于傳統的DNA層面的密碼子擴展策略，這種基于RNA的技術展示了更高的特異性和正交性，提供了更加靈活的生命分子操作手段。

圖1. RNA密碼子拓展策略示意圖。該策略包含編碼（a）和解碼（b）兩個核心過程，從而實現非天然氨基酸的特異性插入

相比傳統方法，RCE系統在靶向序列上的翻譯效率高，而脫靶效應極低（圖2）。特别是在蛋白質組水平上，RCE系統的非天然氨基酸插入準确性顯著優于傳統方法，且基本不幹擾正常的生物學通路。

圖2. 翻譯組分析（a）和蛋白質組分析（b）均顯示RCE系統在全蛋白質組中具有全局特異性

RCE系統不僅限于理論探索，而且展示出廣泛的應用潛力。例如，利用RCE系統，研究團隊能夠在Src激酶的活性中心引入具有斷鍵和成鍵活性的非天然氨基酸，以此來控制激酶的活性狀态（圖3）。此外，他們還在p53蛋白的關鍵入核序列中插入了類似的非天然氨基酸，以實現其時空特性的化學操控。這進一步證明了RCE系統的通用性。這一工作不僅展示了RCE技術在精準蛋白質工程中的潛力，也為合成生物學和生物醫學研究提供了全新的工具平台。

圖3. RCE系統特異、高效地實現功能性非天然氨基酸的插入從而調控Src激酶活性

綜上所述，這項研究不僅開創了從“調控元件”到“編碼元件”的RNA修飾轉變，還提供了一種全新的技術範式，有望重塑我們對生命信息流“中心法則”的理解，并為人工合成藥物奠定了基礎。通過RNA層面而非DNA層面的操控，實現了對遺傳密碼的擴展，為哺乳動物細胞的基因操縱提供了一種全新工具，為未來生物技術和醫學的發展鋪平了道路。

北京大學伊成器教授與陳鵬教授為本文的共同通訊作者。本工作獲得科技部、農業部、國家自然科學基金委、北京市科學技術委員會、北京分子科學國家研究中心、北京大學生命科學聯合中心、核糖核酸北京研究中心、基因功能研究與操控全國重點實驗室、新基石基金會等的支持。北京大學前沿交叉學科研究院2019級博士研究生劉江樂、beat365官方网站博士後闫學青、前沿交叉學科研究院2020級博士研究生烏浩為本文的共同第一作者。核糖核酸北京研究中心和北京科學智能研究院溫翰研究員提供了核酸分子理論計算的專業指導意見；上海科技大學劉如娟課題組在核酸分子生化檢測方面為本工作做出了重要貢獻。

原文鍊接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09165-x