紅細胞是人體中數目最多的細胞，也是體内最活躍的自我更新體系，健康人每日需更新約二十億個紅細胞。紅細胞發育過程的缺陷會導緻許多貧血或再生不良的疾病發生，例如先天性純紅再障（DBA）等[1-3]，因此理解紅細胞發育各階段的生物學事件及其機制是極為重要的。紅細胞發育後期經曆一系列細胞生物學的顯著變化，包括染色質壓縮、退出細胞周期等，哺乳動物的紅細胞最終還要經曆“脫去細胞核”的關鍵步驟，以産生新生紅細胞。紅細胞終末發育的染色質逐步壓縮過程中仍然需要保持血紅蛋白基因等紅細胞功能相關基因的表達，此過程中的細胞如何在染色質高度壓縮的狀态下維持基因表達、染色質壓縮過程是否有一定的程序性規律與調控機制一直是懸而未決的問題[4]。

2023年3月13日beat365官方网站、北大-清華生命科學聯合中心、北京大學血液病研究所李湘盈課題組在Nature Structural & Molecular Biology 發表題為“Heterochromatin rewiring and domain disruption-mediated chromatin compaction during erythropoiesis”的研究論文，該研究首次報道了人類紅細胞終末分化過程中，異染色質的大規模重構可能是染色質壓縮的主要貢獻力量，且染色質拓撲相關結構域（topologically associating domain, TAD）發生大規模瓦解，轉錄因子GATA1參與到未瓦解TAD的維持過程中。這将為理解和促進紅細胞相關疾病研究提供理論基礎。

首先，作者在人類原代紅系培養中分離出高純度早期成紅細胞和晚期成紅細胞，而後綜合利用Hi-C、HiChIP及多種組學技術，首次解析了人紅細胞終末發育不同時期的染色質壓縮過程。異染色質區域和活躍染色質區域展示出不同的壓縮特征: 伴随着全局的染色質壓縮，異染色質區域形成超長的區室間的相互作用； TAD 發生較大規模的瓦解，這種瓦解不僅與 TAD 邊界 CTCF 及 SMC3 結合強度減弱相關，而H3K27ac 及GATA1結合的活躍染色質區域與終末發育階段TAD的完整性具有相關性。本研究中發現并功能性驗證紅細胞重要轉錄因子GATA1參與到紅系終末分化過程中的染色質結構域維持以及終末時期轉錄作用。此外有意思的是，脫出的細胞核仍維持較完整的染色質結構。

圖1 紅細胞終末分化染色質結構改變示意圖

綜上所述，本研究利用多種染色質結構解析技術，解析了人類紅細胞終末分化染色質壓縮的一般規律及異染色質/活躍染色質相互作用在染色質壓縮中的主要角色; 揭示了GATA1通過保持紅系終末分化中染色質結構域完整調控紅細胞分化過程的潛在新功能。本研究為更好的理解染色質高級結構改變特别是染色質壓縮提供了理論基礎，同時也為紅細胞終末發育相關疾病的研究提供了新的思路。

圖2 紅細胞終末分化過程中長距離異染色質互作形成（a-b），拓撲相關結構域-TAD瓦解（c-e）

beat365官方网站、北大-清華生命科學聯合中心、北京大學血液病研究所李湘盈研究員為本論文通訊作者。beat365官方网站博士後（原清華大學博士研究生）李棟及beat365官方网站博士研究生吳帆為該論文的第一作者，beat365官方网站博士研究生周碩參與了部分工作。國家血液系統疾病臨床醫學研究中心、北京大學人民醫院、北京大學血液病研究所黃曉軍教授合作參與完成了這一工作，并給予了大力支持。

參考文獻：

1.  Dzierzak, E. and S. Philipsen, Erythropoiesis: development and differentiation. Cold Spring Harb Perspect Med, 2013. 3(4): p. a011601.

2.  Palis, J., Primitive and definitive erythropoiesis in mammals. Front Physiol, 2014. 5: p. 3.

3.  Sankaran, V.G. and M.J. Weiss, Anemia: progress in molecular mechanisms and therapies. Nat Med, 2015. 21(3): p. 221-30.

4.   Keerthivasan, G., A. Wickrema, and J.D. Crispino, Erythroblast enucleation. Stem Cells Int, 2011. 2011: p. 139851.

原文鍊接：https://www.nature.com/articles/s41594-023-00939-3