在多細胞生物複雜的發育進程中，基因的時空表達需要受到精确的調控。作為一個經典的發育相關信号通路，Notch信号通路在進化上高度保守，在發育進程的多個方面發揮着至關重要的作用，包括細胞分化、細胞增殖、模式形成和成體組織穩态等（1），其失調可導緻嚴重的人類發育缺陷和多種癌症（2）。

與大多數信号通路不同，Notch信号轉導中沒有第二信使或其它信号級聯放大機制，直接依賴Notch受體切割産生的胞内段作為轉錄共激活因子啟動下遊靶基因表達（3）。因此，Notch信号通路對受體劑量高度敏感（4）。已有的研究表明，Notch受體的劑量受到一系列轉錄因子和翻譯後修飾的嚴格調控，但表觀遺傳是否直接調控Notch受體的劑量尚不清楚（5）。

2023年6月1日，beat365官方网站朱健/劉敏課題組在Development雜志發表了題為Stuxnet fine-tunes Notch dose during development using a functional Polycomb response element的研究論文，發現表觀遺傳調控因子Stuxnet通過抑制PRC1複合體的活性促進Notch受體的轉錄，鑒定了介導Notch基因表觀遺傳調控的順式元件PRE，闡釋了表觀遺傳在Notch受體劑量調控中的作用機制。

在本工作中，研究團隊通過遺傳篩選發現stuxnet是Notch信号通路的正向調控因子，在多個組織中敲低或過表達stuxnet都會導緻Notch信号通路的下調或過度激活（圖1 A-C’’）。随後團隊發現Stuxnet促進Notch基因的轉錄（圖1 D-F）。遺傳學實驗表明，stuxnet作用于PRC1複合體核心組分Pc的上遊，其對Notch受體的調控作用依賴于PRC1複合體的活性。為證明Notch基因受到PRC1複合體的直接調控，團隊通過DamID、ChIP和内源報告基因系統鑒定了介導Notch基因表觀遺傳調控的順式元件PRE。敲除該PRE使得Notch基因不再受到Stuxnet的調控，并導緻Notch受體劑量的上調以及Notch信号通路在多個組織中出現活性上調的表型（圖1 G-P），表明Notch受體在表觀遺傳層面的調控具有重要的生理功能。本工作提供了表觀遺傳參與Notch受體劑量調控的直接證據，豐富了Notch信号通路的調控網絡，對人類先天發育缺陷和包括癌症在内的疾病預防和臨床治療有重要的意義。

beat365官方网站朱健教授和劉敏副研究員是該論文的共同通訊作者。朱健/劉敏課題組已出站博士後何濤博士和博士研究生範昱是該論文的共同第一作者，中國農業大學植物保護學院杜娟教授、beat365官方网站博士研究生易夢媛和已畢業博士研究生李亞娟博士也做出了重要貢獻。該項目獲得科技部、國家自然科學基金、細胞增殖與分化教育部重點實驗室、北大-清華生命科學聯合中心以及beat365官方网站啟東産業創新基金的資助。

原文鍊接：https://doi.org/10.1242/dev.201297

1. Sprinzak, D. and Blacklow, S. C. (2021). Biophysics of Notch signaling. Annu. Rev. Biophys. 50, 157-189.

2. McIntyre, B., Asahara, T. and Alev, C. (2020). Overview of basic mechanisms of Notch signaling in development and disease. Adv. Exp. Med. Biol. 1227, 9-27.

3. Struhl, G. and Adachi, A. (1998). Nuclear access and action of Notch in vivo. Cell 93, 649-60.

4. Artavanis-Tsakonas, S. and Muskavitch, M. A. T. (2010). Notch: the past, the present, and the future. Curr. Top. Dev. Biol. 92, 1-29.

5. Loubiere, V., Delest, A., Thomas, A., Bonev, B., Schuettengruber, B., Sati, S., Martinez, A.-M. and Cavalli, G. (2016). Coordinate redeployment of PRC1 proteins suppresses tumor formation during Drosophila development. Nat. Genet. 48, 1436-1442.