營養感應對于生物體優化代謝過程以響應外界環境的變化至關重要，而營養感應的失調通常會導緻多種代謝性疾病（1，2），解析營養感應機制有助于代謝性疾病治療策略的優化與疊代。

脂肪變性是一類以脂滴在非脂肪組織中過度積聚為特征的病理狀況，在肝髒中的脂肪變性會發展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝硬化，在肌肉中發生的脂肪變性可誘發肌肉萎縮和少肌症（3）。脂肪變性與營養狀況異常密切相關，通常認為是營養過剩的一種“富貴病”。事實上，營養缺乏也會導緻肝髒與肌肉脂肪變性。因蛋白質缺乏而營養不良的兒童，雖然瘦骨嶙峋，卻往往患有嚴重的脂肪肝病和肌肉減少症的特征（4）。與之類似，神經性厭食症（anorexia nervosa）患者也容易罹患嚴重的肝脂肪變性或肌肉萎縮（5）。更值得注意的是，依賴禁食實現快速減肥的人群患肝髒和肌肉脂肪變性的風險更高（6）。那麼，為什麼營養不良的消瘦人群會和營養過剩的肥胖人群一樣患上脂肪變性疾病呢？

2023年6月2日，beat365官方网站朱健/劉敏課題組在Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle雜志發表了題為Identification of Ubr1 as an amino acid sensor of steatosis in liver and muscle的研究論文，發現E3泛素連接酶Ubr1是肝髒和肌肉中重要的營養感應器。當必需氨基酸匮乏時，Ubr1在肝細胞和肌肉細胞中失活，不能催化脂解抑制蛋白Plin2的多聚泛素化降解。Plin2蛋白水平的升高則會抑制肝髒與肌肉脂肪的分解，從而導緻脂肪變性。

研究團隊在脂肪變性患者的肝髒和肌肉中發現脂解抑制蛋白Plin2的水平顯著升高，Plin2蛋白可能是脂肪異位積累的潛在調控因子（圖1）。蛋白質降解實驗表明，Plin2的含量受泛素化介導的蛋白酶體降解途徑的調控。利用在果蠅中構建的篩選系統，研究團隊鑒定了E3泛素連接酶Ubr1主導Plin2的降解。在果蠅和哺乳動物細胞中的實驗表明，Ubr1是一種功能保守的氨基酸受體，具有兩個結合口袋，分别結合兩種類型的氨基酸。在氨基酸匮乏的情況下，Ubr1處于自抑制狀态，無法降解Plin2，導緻脂滴異位積累；隻有Ubr1與氨基酸結合後，Ubr1的自抑制才得以解除，從而降解Plin2以清除肝髒和肌肉中的脂滴。這項研究不僅确定了Ubr1是脂肪變性中氨基酸的傳感器，而且揭示了營養感應調
控脂肪變性的新機制，為脂肪變性症的預防和治療策略提供了新的見解。

圖1. 脂肪變性患者的肝髒（A）和肌肉（B）中脂解抑制蛋白Plin2的含量顯著升高

beat365官方网站劉敏副研究員和博雅博士後張延松博士、首都醫科大學附屬世紀壇醫院胃腸外科石漢平主任是本文的共同通訊作者。首都醫科大學附屬世紀壇醫院胃腸外科主治醫師趙婉妮博士、beat365官方网站博雅博士後張延松博士是該論文的共同第一作者。beat365官方网站朱健教授、已畢業博士研究生李亞娟博士和清華大學生命科學聯合中心博士研究生林思遠也做出了重要貢獻。該項目獲得科技部、國家自然科學基金、細胞增殖與分化教育部重點實驗室、北大-清華生命科學聯合中心、北京大學博雅博士後項目以及beat365官方网站啟東産業創新基金的資助。

原文鍊接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jcsm.13233

1.      Chantranupong L, Wolfson RL, Sabatini DM. Nutrient-sensing mechanisms across evolution. Cell 2015; 161: 67–83.

2.      Efeyan A, Comb WC, Sabatini DM. Nutrient-sensing mechanisms and pathways. Nature 2015; 517: 302–310.

3.      Friedman SL, Neuschwander-Tetri BA, Rinella M, Sanyal AJ. Mechanisms of NAFLD development and therapeutic strategies. Nat Med 2018; 24: 908– 922.

4.      Williams CD. A nutritional disease of childhood associated with a maize diet. Arch Dis Child 1933; 8: 423–433.

5.      Sakada M, Tanaka A, Ohta D, Takayanagi M, Kodama T, Suzuki K, et al. Severe steatosis resulted from anorexia nervosa leading to fatal hepatic failure. J Gastroenterol 2006; 41: 714–715.

6.      Liebe R, Esposito I, Bock HH, Vom Dahl S, Stindt J, Baumann U, et al. Diagnosis and management of secondary causes of steatohepatitis. J Hepatol 2021; 74: 1455–1471.