腫瘤基因組學（Cancer genomics）旨在系統性地發現腫瘤發生發展過程中的分子驅動機制，理解腫瘤異質性的生物學基礎，并據此提供個體化的精準治療策略。過去20年，得益于高通量測序技術的發展與普及，腫瘤基因組學推動了腫瘤生物學的革命性變化，極大豐富了我們對癌細胞自身、以及整個腫瘤微環境的理解，并為腫瘤治療提供了新的可行方案。

2023年4月13日，北京大學生物醫學前沿創新中心（BIOPIC）、beat365張澤民教授受邀于Cell雜志發表了題為Accelerating the understanding of cancer biology through the lens of genomics的綜述文章，全面總結了腫瘤基因組學的發展曆程以及其對理解腫瘤驅動機制與異質性、促進個體化精準腫瘤治療的重要貢獻，并強調了目前腫瘤基因組學研究視野的轉化，即從對癌細胞本身特性的關注提升到對整個腫瘤“生态系統”的研究，最後讨論了腫瘤基因組學未來在推動基礎腫瘤生物學理解與臨床轉化應用方面潛在的發展方向。

該綜述文章首先總結了腫瘤基因組學在理解癌細胞緻癌機制、分子特征以及癌症的分型與精準治療方面的裡程碑式發現。2010年，張澤民教授團隊在國際上首次完成人類實體瘤的全基因組測序，使得在全基因組水平上研究不同類型的緻癌突變成為可能【1】。根據緻癌突變對患者進行分型推動了精準、靶向治療的發展，例如具有EGFR突變的非小細胞肺癌患者、BRAF突變的黑素瘤患者可以對相應靶向藥産生臨床響應。國際合作計劃TCGA、ICGC通過整合大規模、多組學測量的基因組數據，在泛癌種水平上揭示了主要的緻癌規律與癌症的分子分型。基于前期的發展，文章總結了腫瘤基因組學的發展趨勢，強調了樣本規模、測量維度與檢測分辨率對理解癌症分子機制的重要意義。

腫瘤異質性是阻礙有效腫瘤治療的關鍵因素，理解腫瘤内部的分子異質性是腫瘤基因組學的核心問題。傳統bulk樣本能夠揭示不同患者間緻癌突變的差異，卻難以精确定義樣本内部的異質性。2012年，對同一患者腫瘤的多區域采樣與分析揭示了腫瘤内部緻癌突變分布的空間異質性。而單細胞全基因組測序技術，例如LIANTI【2】等技術的發展為腫瘤異質性研究帶來了新的機遇。自此，我們得以從單細胞水平上追蹤癌細胞的演化曆程與緻癌基因的異質性，這為理解并攻克腫瘤患者對不同治療方式的抗藥性提供了新的可能性。

2011年，腫瘤免疫檢查點抑制療法正式被FDA批準并在臨床取得巨大成功。在理解癌細胞異質性的基礎上，研究整個腫瘤生态系統尤其是免疫微環境的特征與異質性成為腫瘤基因組學新的發展方向。在2009年，單細胞水平上全轉錄組測序【3】的實現則為全面刻畫腫瘤微環境的功能組成提供了技術支撐。自張澤民教授回國工作以來，課題組在腫瘤免疫微環境研究方面取得了國際上領先的成果，先後在肝癌、肺癌、結直腸癌以及泛癌種水平上研究了腫瘤浸潤T細胞、髓系細胞等的功能狀态、組分、動态演化機制、相互作用關系以及異質性（圖1）【4,5,6,7】，鑒定了多種腫瘤特異的免疫細胞類型，例如CXCL13+ T細胞、SPP1+ 腫瘤相關巨噬細胞、LAMP3+ 樹突狀細胞等，并闡述了它們與患者預後以及腫瘤免疫治療響應的關聯，為全面理解腫瘤生态系統的異質性奠定了基礎。

圖1 刻畫腫瘤微環境的特征

當前，腫瘤基因組學仍處在迅猛發展之中。随着單細胞測序樣本的累積，大規模整合患者數據并對其腫瘤微環境分型成為可能，有望幫助揭示新的精準免疫治療方案。同時，空間組學、單細胞多組學、以及結合CRISPR功能幹擾的單細胞測序技術在逐漸普及，這些将進一步豐富我們對腫瘤微環境組成與功能機制的理解。未來幾年内，腫瘤基因組學有望在基礎腫瘤生物學與臨床轉化應用的多個方面産生重要的突破性成果。例如，在HCA、HTAN等國際合作項目的支持下，我們将逐漸掌握人類腫瘤的完整組成成分以及各個成分的相互作用關系，全面理解腫瘤發展的時空動态變化規律；與此同時，我們也将能夠系統性闡述癌症發生的早期因果機制，準确定位腫瘤惡性轉化的時間點，并指出不同腫瘤微環境類型産生的動态過程與影響因素，為腫瘤的精準治療提供依據；進一步，結合液體活檢技術對腫瘤微環境狀态的無創探測，基因組學方法将助力癌症的早期發現與治療。

在腫瘤治療方面，随着研究的視野提升至整個腫瘤生态系統，文章突出強調了一種新的治療方案開發思路。傳統療法關注腫瘤内部信号通路，通過幹擾“靶基因”直接殺死癌細胞，在此基礎上，文章提出腫瘤治療的“靶細胞”理論（圖2），通過識别并幹預“靶細胞”，擾動腫瘤微環境中的細胞相互作用網絡，阻斷至今仍未知或未被有效幹預的免疫逃逸機制，增強免疫系統殺傷癌細胞的能力，從而有效控制甚至消滅腫瘤。靶細胞的研究思路有望拓展當前的免疫檢查點抑制療法，為腫瘤治療提供新的前景。

北京大學生物醫學前沿中心助理研究員王東方、博士生劉寶琳為文章的并列第一作者，張澤民教授為通訊作者。此項工作得到了國家自然科學基金委、北京市科學技術委員會、北京未來基因診斷高精尖創新中心(ICG)以及昌平實驗室等的支持與資助。
論文鍊接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00143-5
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